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Jun 11, 2024

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Molecular Psychiatry volume 27, pagine 4905–4917 (2022) Cita questo articolo 3882 Accessi 1 Citazioni 16 Dettagli sulle metriche alternative Il congelamento è un comportamento difensivo conservato che costituisce uno dei principali

Psichiatria molecolare, volume 27, pagine 4905–4917 (2022) Cita questo articolo

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Il congelamento è un comportamento difensivo conservato che costituisce un importante meccanismo di gestione dello stress. Decenni di ricerca hanno dimostrato il ruolo dell’amigdala, del grigio periacqueduttale e dell’ipotalamo come attuatori fondamentali del controllo delle risposte alla paura, compreso il congelamento. Tuttavia, il ruolo che altri siti modulatori forniscono a questa impalcatura cablata non è noto. Qui, mostriamo che il congelamento provocato dall'esposizione a scosse elettriche del piede attiva i neuroni GABAergici del tegmento laterodorsale (LDTg) che proiettano al VTA, senza alterare l'eccitabilità dei neuroni LDTg colinergici e glutammatergici. Il silenziamento chemogenetico selettivo di questa proiezione inibitoria, ma non di altri sottotipi neuronali LDTg, smorza le risposte di congelamento ma non impedisce la formazione di ricordi di paura condizionata. Al contrario, l’attivazione optogenetica dei terminali GABA LDTg all’interno del VTA guida le risposte di congelamento e suscita bradicardia, un segno comune del congelamento. In particolare, queste informazioni avversive vengono successivamente trasmesse dalla VTA all'amigdala attraverso una via GABAergica discreta. Pertanto, abbiamo svelato un meccanismo circuitale che collega le regioni LDTg-VTA-amigdala, che ha una potenziale rilevanza traslazionale per stati di congelamento patologici come disturbi da stress post-traumatico, attacchi di panico e fobie sociali.

Lo stress è un motore chiave dell’adattamento. La risposta allo stress è per lo più benefica in quanto promuove la sopravvivenza. Ogni volta che a un organismo vivente viene presentato uno stimolo ambientale stressante come una minaccia, attiva circuiti cerebrali dedicati per selezionare la risposta più adattiva tra un diverso repertorio di comportamenti difensivi [1]. Queste risposte innate e apprese sono state modellate dalla selezione naturale e conservate sia negli invertebrati che nei vertebrati. I comportamenti difensivi variano a seconda della natura dello stimolo e di fattori interni come l'inibizione comportamentale e i tratti di ansia [2, 3]. In termini di risultati comportamentali, i comportamenti difensivi vanno da strategie passive come il congelamento a risposte attive di lotta o fuga, e il passaggio tra queste modalità passiva/attiva è essenziale per la flessibilità comportamentale [1, 4, 5].

Il congelamento è una risposta universale alla paura caratterizzata da una totale mancanza di movimento, a parte la respirazione, dovuta a una postura tesa del corpo quando si incontra una minaccia. Il congelamento è fondamentale nei processi di gestione dello stress in quanto corrisponde a uno stato di ipervigilanza, che consente il processo decisionale e di conseguenza la costruzione della strategia comportamentale più pertinente. Sebbene il congelamento abbia rilevanza per l’eziologia dei disturbi legati alla minaccia come i disturbi da stress post-traumatico (PTSD), gli attacchi di panico e le fobie sociali [6,7,8,9], i circuiti neuronali e i substrati cellulari che ne sono alla base sono lungi dall’essere compresi. . Numerose evidenze indicano che strutture cerebrali come il grigio periacqueduttale (PAG), l’ipotalamo o il complesso amigdaloide svolgono un ruolo importante nel rilevamento, integrazione e risposta alle minacce incondizionate e condizionate sia nei roditori che negli esseri umani [2, 10 , 11]. Infatti, decenni di lavoro utilizzando diversi approcci che vanno dalle lesioni, agli interventi farmacologici e alle stimolazioni elettriche fino ai più recenti strumenti opto- e farmacogenetici hanno posizionato l’amigdala come un’unità centrale in questa rete gerarchica del sistema difensivo della paura [11]. L'amigdala laterale elabora le informazioni provenienti dagli input sensoriali e associativi provenienti dalle cortecce e dai nuclei talamici che vengono convogliate al nucleo centrale di output dell'amigdala [2, 11]. Quest’ultimo influenza l’attività della PAG e delle vie ipotalamiche per influenzare successivamente l’attività del midollo e del ponte con conseguenti cambiamenti nella funzione dei visceri, nella contrazione muscolare e nella sensibilità al dolore [12]. Tuttavia, alla luce dell’impatto dello stress sul cervello, è probabile che la gestione dello stress recluti reti cerebrali modulatrici chiave, che potrebbero modellare le risposte di congelamento. Scoprire questi percorsi è un passo importante per comprendere appieno l’eziologia delle risposte di paura come il congelamento e per costruire una mappa funzionale completa di queste regioni subcorticali e corticali interconnesse sottostanti. Negli esseri umani, questa rete difensiva distribuita può subire un’attivazione indebita e persistenti deregolamentazioni sostenute da cambiamenti epigenetici e sinaptici, che si manifestano clinicamente come stati di intenso disagio, reazioni peri-traumatiche e PTSD [13].